Utama

• Lucas Till sebagai Angus "Mac" MacGyver
• Tristin Mays sebagai Riley Davis
• George Eads sebagai Jack Dalton (musim 1-3; tamu musim 5)
• Sandrine Holt sebagai Patricia Thornton (musim 1)
• Justin Hires sebagai Wilt Bozer
• Meredith Eaton sebagai Matilda "Matty" Webber (musim 1)
• Isabel Lucas sebagai Samantha Cage (musim 2)
• Levy Tran sebagai Desiree "Desi" Nguyen (musim 4–kini; berulang musim 3)
• Henry Ian Cusick sebagai Russell "Russ / Rusty" Taylor (musim 4-kini)[7]

Berulang

• Tracy Spiridakos sebagai Nikki Carpenter (musim 1)
• Amy Acker sebagai Sarah Adler (musim 1)
• David Dastmalchian sebagai Murdoc (musim 1–3 dan 5)
• Aina Dumlao sebagai Andie Lee (musim 1–2)
• Kate Bond sebagai Jill Morgan
• Lauren Vélez sebagai Cassandra Glover (musim 2)
• Rule Edwards sebagai Leanna Martin (musim 2–3)
• William Baldwin sebagai Elwood Davis (musim 2–3)
• Lance Gross sebagai Billy Colton (musim 1–3)
• Sheryl Lee Ralph sebagai Mama Colton (musim 1–3)
• Emerson Brooks sebagai Charlie Robinson (musim 1-3)
• Tate Donovan sebagai James MacGyver / "Oversight" (musim 2–4)
• Sibongile Mlambo sebagai Nasha (musim 3)
• Brendan Hines sebagai Ethan Raines (musim 3)
• Peter Weller sebagai Elliot Mason (musim 3–kini)
• Leonardo Nam sebagai Aubrey (musim 4)
• Amber Skye Noyes sebagai Scarlett (musim 4)[8][9]
• Jeri Ryan sebagai Gwendolyn "Gwen" Hayes (musim 4)[10]
• Alexandra Grey sebagai Parker (musim 5)

Undangan khas

• Daniel Dae Kim sebagai leftenan Chin Ho Kelly: Watak sampingan dari Hawaii Five-0. Seorang anggota dari Five-0 Task Force
• Grace Park sebagai petugas Kono Kalakaua: Watak sampingan dari Hawaii Five-0. Seorang anggota dari Five-0 Task Force
• Taylor Wily sebagai Kamekona Tupuola: Watak sampingan dari Hawaii Five-0.
• Michael Des Barres sebagai Nicholas Helman (Des Barres melakonkan watak Murdoc dalam siri MacGyver asal.)
• Sarah Sokolovic sebagai Amber
• Sean Cameron Michael sebagai The Ghost Bomber
• Presilah Nunez sebagai agen ATF Maria Ramirez
• Brian "Q" Quinn
• James "Murr" Murray
• Salvatore "Sal" Vulcano
• Joseph "Joe" Gatto
• Scottie Thompson sebagai Ellen
• John Ales sebagai Nikola Tesla
• Mark Boyd sebagai Alexander Graham Bell
• Tom Thon sebagai Thomas Edison
• Cuyle Carvin sebagai agen DXS Charles
• Sean Blakemore sebagai presiden Danny Linson
• Tobin Bell sebagai Leland[11]
• Jorge Garcia sebagai Jerry Ortega, watak sampingan dari Hawaii Five-0. Seorang bekas anggota Five-0 Task Force[12]
• Bojana Novakovic sebagai Anya Vitez